一直以來，當大腦需要藥物治療時，無論是阿爾茨海默病、腦腫瘤，還是因為腦部遭受外傷，由于血腦屏障的存在，要把藥物分子送達所需的腦組織是一項非常艱巨的任務。但現(xiàn)在科學家們屢屢對此難題發(fā)起挑戰(zhàn)。

3月10在《科學》的子刊《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上，來自美國西北大學的研究人員發(fā)文稱，他們開發(fā)了一種球形核酸藥物，這種藥物由核心的納米顆粒與靶向小分子干擾RNA (siRNA)結(jié)合而成，能在靜脈注射全身給藥后穿越血腦屏障，促進腫瘤細胞的死亡。

稍早在2021年初，《科學》子刊《科學進展》也發(fā)表了一篇研究論文，哈佛醫(yī)學院和麻省理工學院的科學家們，利用納米顆粒突破血腦屏障，為解決藥物遞送難題，提供了一種富有潛力的新方法。

目前使用納米顆粒作為載體向大腦遞送藥物的研究頗具前景，科學家們也對納米顆粒突破血腦屏障寄予厚望。雖然這項技術(shù)真正應用于臨床還有很長的路要走，但納米顆粒已開啟向大腦“遞藥”的征程。

血腦屏障是大腦的“大門”

在過去的幾十年里，科學家們已經(jīng)確定了導致神經(jīng)退行性疾病的生物途徑，并開發(fā)了針對這些途徑的有前途的分子制劑。然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床批準的治療方法的進展速度要慢得多，部分原因是人們在將治療藥物穿過血腦屏障并送入大腦方面所面臨的挑戰(zhàn)。

血腦屏障到底是什么“銅墻鐵壁”，如此難以逾越?

血腦屏障是人類重要的自我保護機制之一，它是由腦毛細血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和脈絡叢構(gòu)成，僅允許特定類型的分子從血液流進入大腦神經(jīng)元和其他周圍細胞，因此可以阻止有害物質(zhì)由血液進入腦組織。

“通俗來講，血腦屏障就是大腦的‘大門’”。南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室研究員薛雪介紹，大腦作為人體的“機密重地”，掌控著人體的多項重要功能，血腦屏障能夠阻擋血液中的有害物質(zhì)，保護腦組織的安全。但這也意味著，它也阻止了大多數(shù)小分子藥物和大分子(例如肽，蛋白質(zhì)和基于基因的藥物)入腦，嚴重限制了神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病(例如神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風等)的治療。

納米顆粒可突破血腦屏障向大腦遞藥

如何跨越血腦屏障，將藥物遞送到腦內(nèi)作用于病灶成為醫(yī)學界十分棘手的難題。國內(nèi)外的科學家們不約而同地想到了納米顆粒，作為藥物遞送的載體工具突破血腦屏障。

哈佛醫(yī)學院和麻省理工學院科研團隊發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的繼發(fā)性損傷，可能導致阿爾茨海默病、帕金森病，以及其他神經(jīng)退行性疾病。之前開發(fā)的在創(chuàng)傷性腦損傷后將治療藥物遞送進入大腦的方法，依賴于創(chuàng)傷后血腦屏障暫時被破壞的短時間窗口，在血腦屏障修復后，就缺乏有效的藥物遞送工具。

因此科研人員利用siRNA治療可針對特定的病理通路，可為急性腦損傷治療提供精準的醫(yī)學方法。而后以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺為框架，利用顆粒內(nèi)部陽離子類脂分子實現(xiàn)對siRNA的絡合，最終形成siRNA遞送納米顆粒。

“通過精確的設計，納米顆粒表面的活性劑以及受體，就像納米載體‘士兵’用來攻陷血腦屏障這座‘城墻’所使用的‘兵器’。”薛雪介紹，而后再篩選合適的“兵器“以及攜帶”兵器的數(shù)量”，納米載體”士兵”就能成功實現(xiàn)最大程度的siRNA包載以及血腦屏障跨越的效率，從而達到了良好的急性腦損傷基因治療效果。

通常治療腦部疾病的藥物都需要口服或靜脈注射，而后通過消化系統(tǒng)或者直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)作用于病灶。這種方法用藥，血腦屏障是必經(jīng)之路。天津大學常津教授團隊另辟蹊徑，為納米顆粒攜帶藥物找一條進入大腦的“捷徑”。他們嘗試把藥物從鼻腔滴入，繞開血腦屏障“抄近路”進入大腦。

“我們研制的納米顆粒由人體自身的血清白蛋白做成，具有良好的生物安全性。”常津教授團隊的武曉麗老師介紹，為了跨越鼻腔黏膜這道天然屏障靶向病灶，他們在納米顆粒上添置了兩種特別的“小裝備”：一種是可跨越鼻粘膜的跨膜肽(TAT)，可提高納米顆?？邕^鼻黏膜的效率;另一種是靶向制劑神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)，可以幫助已穿過鼻黏膜的藥物，快速聚集到腦內(nèi)病變部位。

同樣是利用納米顆粒作為載體，薛雪團隊開發(fā)了一種半乳糖修飾的“三重相互作用”穩(wěn)定的聚合siRNA納米藥物，利用禁食和補充葡萄糖控制血糖變化這種生物策略，以觸發(fā)腦血管內(nèi)皮細胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(Glut1)循環(huán)，Glut1特異性識別聚合siRNA納米藥物，通過轉(zhuǎn)運蛋白介導的胞吞作用使聚合siRNA納米藥物從腦血管內(nèi)皮細胞腔面遷移到基底面，增強siRNA在血腦屏障中的遞送。

“研究表明，聚合siRNA納米藥物具有良好的血液穩(wěn)定性，可以通過血糖控制的Glut1介導的轉(zhuǎn)運有效地穿透血腦屏障。”薛雪介紹，為了迷惑血腦屏障的“守衛(wèi)”，增加通過效率，我們還增加了偽裝，把聚合siRNA納米藥物偽裝成紅細胞膜。

納米顆粒治療腦部疾病前景廣闊

哈佛醫(yī)學院和麻省理工學院研究團隊表示，雖然是使用創(chuàng)傷性腦損傷模型來探索和開發(fā)這項新技術(shù)，但是基本上神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可以從這項工作中受益。這一納米顆粒遞送平臺，不僅僅局限于遞送tau蛋白抑制劑，還可以用于遞送多種藥物，包括抗生素、抗腫瘤藥、神經(jīng)肽等等，這可能會改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的游戲規(guī)則。研究團隊還表示，這項研究結(jié)果為朝著多個治療目標以及進行人體實驗提供了巨大動力。

“未來可以把納米顆粒作為一個載體平臺，攜帶多種藥物。同時在納米顆粒上裝載各種靶向，使得給藥更加精準。”武曉麗介紹，他們團隊目前將納米技術(shù)與靶向控釋、光遺傳學、聲遺傳等技術(shù)相結(jié)合，合成多種具有優(yōu)異特性的納米材料，自主研發(fā)了一系列多模態(tài)探針引導的可視化納米藥物，應用于多種疾病的可視化治療。

不過目前大部分納米顆粒技術(shù)還停留在動物實驗階段，對于很多機制還不是特別清楚。對于走到臨床應用，有研究人員對其安全性也提出質(zhì)疑。比如采用金等金屬作為納米顆粒載體，短期使用可能沒有問題。但是治療阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的時候，可能需要患者長期治療，日積月累的金元素富集在大腦中，以何種途徑從人體中代謝出來是個問題。像美國西北大學的研究成果，就是使用了金納米顆粒核。

盡管納米顆粒技術(shù)應用到臨床，還有很長的路要走，但是的確為藥物突破血腦屏障提供了一種很好的思路。我們期盼著有更多新的方法，能讓藥物更好地通過血腦屏障，靶向腦組織中的病灶，為多種腦疾病患者帶來希望。(記者 陳曦)

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