“我們過去極大低估了大腦的酒精代謝能力，及其對酒后行為的影響。”美國國立衛(wèi)生研究院酒精濫用與酒精中毒研究所(NIAAA)教授張黎告訴《中國科學(xué)報》，“我們發(fā)現(xiàn)腦組織有強大的酒精代謝功能，特別是星形膠質(zhì)細胞內(nèi)的乙醛脫氫酶2型(ALDH2)幾乎掌控了酒精下級代謝產(chǎn)物乙醛向乙酸的轉(zhuǎn)換。”

近日，張黎團隊以封面文章形式在《自然—代謝》發(fā)表論文，揭示了腦內(nèi)酒精代謝功能及引起醉酒行為的新型細胞特異腦區(qū)和特異神經(jīng)化學(xué)機制。相關(guān)評論文章稱該研究為“里程碑式的研究”，為醉酒行為中樞機制探索開辟了新方向。

酒精在腦內(nèi)代謝

人們通常認為，酒精主要在肝臟代謝，代謝過程則經(jīng)歷“乙醇(酒的主要成分)—乙醛—乙酸”這一過程。其中，乙醛對人體危害高于乙醇，被懷疑與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。ALDH2負責(zé)乙醛到乙酸的轉(zhuǎn)化，因此也是酒精代謝過程中的關(guān)鍵酶。

乙醇和乙醛都是高活性物質(zhì)，它們對神經(jīng)系統(tǒng)影響很大，但以往人們對乙酸與醉酒行為的關(guān)系了解很少。

“肝臟中有大量的ALDH2，相比之下，腦中ALDH2含量較低。再加上缺乏精準(zhǔn)特異的研究工具，大腦在酒精代謝中的作用一直被忽略。”張黎說，“為弄清大腦能否代謝酒精問題，我們首先確定了ALDH2主要表達在人及小鼠小腦的星形膠質(zhì)細胞上，隨后意外地發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞ALDH2對腦內(nèi)酒精代謝作用很大，選擇性敲除它后，幾乎阻斷了酒精代謝產(chǎn)物乙酸的生成。”

研究人員從多個層面分析了乙酸對抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量的影響，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)生成的乙酸直接引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA升高，從而抑制平衡和運動協(xié)調(diào)功能。

“我們同時意外地觀察到，外周轉(zhuǎn)入腦內(nèi)的乙酸對GABA造成的影響不大。而選擇性敲除小腦星形膠質(zhì)細胞ALDH2，就可以阻斷酒精引起的運動平衡障礙。”張黎說。

對國人尤為重要

大腦作為機體的高級中樞，對酒精攝入的反應(yīng)也十分敏感，飲酒后會出現(xiàn)諸如運動、平衡、學(xué)習(xí)認知、痛覺信號的調(diào)節(jié)及情緒反應(yīng)(如焦慮、興奮等)多種功能的調(diào)節(jié)障礙。

研究人員表示，作為乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的關(guān)鍵酶，ALDH2的地位非常重要。但有調(diào)查顯示，近半數(shù)漢族人存在ALDH2基因突變。ALDH2的突變會導(dǎo)致酶活性降低，甚至完全喪失。

雖然飲酒后90%以上的酒精在肝臟中代謝，經(jīng)乙醛生成乙酸鹽，但研究中發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞攝入乙酸并轉(zhuǎn)化為腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的效率非常低。

“這提示腦中星形膠質(zhì)細胞ALDH2是酒精對大腦直接調(diào)控相關(guān)行為功能損害的主要機制。”張黎說，此項研究對亞裔特別是東亞人尤為重要，能推動研究以調(diào)控星形膠質(zhì)細胞ALDH2表達及功能為靶點的新藥及方法，有助于未來解酒及戒酒(酒精依賴)，以及對酒精誘發(fā)的腦損傷及退化的預(yù)防與治療。

開辟新方向

該研究首次揭示了酒精代謝的中樞機制及其誘導(dǎo)的運動、平衡功能障礙與小腦星形膠質(zhì)細胞ALDH2的功能密切相關(guān)。

“由于星形膠質(zhì)細胞數(shù)量多，容易被激活并不斷分裂，這種動態(tài)變化對酒精代謝的影響值得進一步研究。”張黎說，“醉酒行為表現(xiàn)多樣，目前人們對其發(fā)生機制缺乏認識?？梢灶A(yù)見，該研究提出的腦區(qū)與細胞特異性—酒精代謝及行為的調(diào)控模式為今后研究醉酒行為的相關(guān)機制開辟了新方向。”

此外，ALDH2還參與調(diào)控腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及清除自由基的過程，其中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA與阿爾茨海默氏癥發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，有望為探究星形膠質(zhì)細胞ALDH2對該疾病的影響提供參考。

對于該項研究，《自然—代謝》的3位審稿人一致給予高度評價。

“大多數(shù)關(guān)于飲酒如何影響人類行為的研究都集中在乙醇的作用上。在過去幾十年里，乙醇如何改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究已經(jīng)取得了實質(zhì)性進展。這項研究為酒精研究領(lǐng)域樹立了一座里程碑，為一個很少被考慮的大腦調(diào)節(jié)酒精行為效應(yīng)的研究提供了新線索。”紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所教授Nicolas X. Tritsch在同期期刊上撰文評價道。

“腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞ALDH2應(yīng)該是未來治療酒精中毒、解酒、酒精依賴的重要靶點。”張黎說，“近年來針對ALDH2抑制劑的新藥開發(fā)活躍，但此類藥均增加血中乙醛濃度，長期服用可以致癌。未來，可以考慮開發(fā)細胞特異性ALDH2抑制劑。”(記者 張雙虎)

關(guān)鍵詞： 代謝酒精 肝臟