科技日?qǐng)?bào)記者 王春

據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有3.22億抑郁癥患者，其中約2/3的患者有過(guò)自殺意念，約25%的患者有過(guò)自殺行為。自殺同時(shí)也是當(dāng)下年輕人死亡的主要原因之一，有將近一半發(fā)生在抑郁癥患者中。目前市售的傳統(tǒng)抗抑郁藥物通常需要長(zhǎng)達(dá)幾周甚至幾個(gè)月后才能起效，并且對(duì)三分之一的難治性抑郁癥患者沒(méi)有改善作用。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究組完成以致幻劑與其靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的新型快速抗抑郁化合物設(shè)計(jì)，該成果于1月28日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表。

近年來(lái)，多種致幻劑在抑郁癥治療方面展現(xiàn)了一定的潛能。從“神奇蘑菇”中提取的一類(lèi)天然致幻劑裸蓋菇素（Psilocybin），于2019年被美國(guó)FDA授予作為治療重度抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的突破性療法。二期臨床研究結(jié)果表明，裸蓋菇素（Psilocybin）在一天內(nèi)可以極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可持續(xù)三個(gè)月以上。但是，致幻劑的致幻副作用極大地限制了它們的臨床研究和廣泛應(yīng)用。因此全世界的科學(xué)家一直致力于尋找和研發(fā)非致幻且能快速起效的新型抗抑郁藥。

圖片通過(guò)左右顏色對(duì)比，陰晴對(duì)比形象化地展示抑郁和抗抑郁的效果。采訪(fǎng)對(duì)象供圖。

裸蓋菇素（Psilocybin）在人體內(nèi)被代謝為脫磷酸裸蓋菇素（Psilocin），進(jìn)一步與血清素2A受體結(jié)合發(fā)揮作用。汪勝研究組通過(guò)結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，脫磷酸裸蓋菇素除了先前預(yù)測(cè)的與血清素2A受體的經(jīng)典結(jié)合模式之外，存在另一種受脂質(zhì)調(diào)控的結(jié)合模式，而第二種結(jié)合模式對(duì)于激動(dòng)劑偏好性激活血清素2A受體下游β-arrestin信號(hào)至關(guān)重要；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明血清素2A受體的G蛋白和β-arrestin兩條下游信號(hào)通路的激活效率與致幻劑的致幻效果密切相關(guān)。

基于第二種結(jié)合模式，研究人員設(shè)計(jì)并合成了以IHCH-7086和IHCH-7079為代表的系列血清素2A受體β-arrestin信號(hào)的偏好性激動(dòng)劑，并在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證出該系列化合物無(wú)致幻作用，且同時(shí)具備快速抗抑郁的效果。該項(xiàng)研究成果為新一代非致幻快速起效的抗抑郁藥研發(fā)指明了方向。需要指出的是，化合物并不等同于藥品，科研人員還需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，爭(zhēng)取早日使其成為造福患者的藥品。

分子細(xì)胞卓越中心汪勝研究組博士研究生曹冬梅、助理研究員余競(jìng)、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所助理研究員王歡、蘇州大學(xué)羅智璞教授和分子細(xì)胞卓越中心李勁松研究組博士研究生劉芯宇為該論文共同第一作者，分子細(xì)胞卓越中心汪勝研究員和上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究員為該論文共同通訊作者。該工作同時(shí)得到分子細(xì)胞卓越中心李勁松院士和公安部第三研究所林何博士的協(xié)助。研究工作獲科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部青年千人基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)啟明星計(jì)劃項(xiàng)目等資助。該工作同時(shí)得到分子細(xì)胞卓越中心化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。

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