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科技日?qǐng)?bào)記者 李麗云 通訊員 衣曉峰 徐旭 李鑫健

記者7月9日從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院獲悉，由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科白雪巍教授、孫備教授與美國(guó)布朗大學(xué)Wands教授聯(lián)合完成的一項(xiàng)科研課題“通過(guò)基于ASPH的λ噬菌體納米顆粒疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合誘導(dǎo)抗腫瘤適應(yīng)性免疫應(yīng)答”，近日被國(guó)際著名期刊《實(shí)驗(yàn)與臨床腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表。審稿專家評(píng)價(jià)，這項(xiàng)成果為個(gè)性化腫瘤疫苗的研發(fā)工作提供了理論依據(jù)和創(chuàng)新方法，具有重要的科研轉(zhuǎn)化價(jià)值。

隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，免疫治療已成為繼手術(shù)、放化療和靶向療法后又一抵御腫瘤頑癥的“尖兵利器”。本論文第一作者白雪巍教授解釋說(shuō)，對(duì)外來(lái)病原體和自身異常細(xì)胞，身為免疫系統(tǒng)的“現(xiàn)代化部隊(duì)”，正常機(jī)體中T細(xì)胞既能充分發(fā)揮特異性免疫防御和免疫監(jiān)視作用；同時(shí)T細(xì)胞激活又能受到表面負(fù)責(zé)免疫剎車功能的多種共抑制信號(hào)蛋白的調(diào)控，以有效防止自身正常細(xì)胞受到免疫攻擊，這些蛋白分子被腫瘤專家稱為“免疫檢查點(diǎn)”。

而狡猾的腫瘤細(xì)胞為了逃避被圍剿的噩運(yùn)，則利用上調(diào)配體蛋白的手段與免疫檢查點(diǎn)結(jié)合成一體，偽裝成正常細(xì)胞逃脫T細(xì)胞免疫的追殺，從而有利于自身不斷“蠶食”周圍組織，并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在這樣的背景下，作為國(guó)際新興的腫瘤免疫治療藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（簡(jiǎn)稱ICIs）猶如哨兵一樣，可在腫瘤細(xì)胞最易“潛逃”的地點(diǎn)放哨偵查，設(shè)卡堵截；通過(guò)對(duì)這些薄弱環(huán)節(jié)的阻斷，使體內(nèi)的免疫細(xì)胞大量增殖活化，恢復(fù)殺傷活性，準(zhǔn)確地鎖定癌細(xì)胞，并予以“迎頭痛擊”。

然而由于許多實(shí)體瘤突變負(fù)荷較低、免疫原性弱以及腫瘤細(xì)胞周圍存在抑制性的免疫微環(huán)境，ICIs療法僅對(duì)于少數(shù)特殊亞型的腫瘤敏感，在多數(shù)患者中活性低或幾乎沒(méi)有活性?；诖?，如何逆轉(zhuǎn)免疫逃逸已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重大難題。抓住這一線索，白雪峰團(tuán)隊(duì)推測(cè)，從腫瘤新抗原識(shí)別和免疫檢查點(diǎn)阻斷入手，理論上可以產(chǎn)生協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫的效應(yīng)，最終避免腫瘤免疫逃逸和ICIs耐藥。由此，課題組重點(diǎn)探討了獨(dú)特分子靶向的噬菌體疫苗與ICIs“聯(lián)手出擊”，是否能夠安全有效地對(duì)抗多重耐藥性肝細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌，并推廣應(yīng)用到其他難治性實(shí)體瘤。

在前期研究中，白雪巍等人自主研發(fā)的λ噬菌體納米顆粒疫苗已經(jīng)顯示良好的生物學(xué)活性，這種新型腫瘤免疫疫苗可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生抑制腫瘤生長(zhǎng)的抗體，并且與經(jīng)典的免疫藥物PD-1單抗協(xié)同作戰(zhàn)，以改變腫瘤免疫微環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)。在進(jìn)一步深入探索后，白雪巍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在PD-1單抗和λ噬菌體疫苗聯(lián)用的情況下，可以增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和靶向殺傷，同時(shí)該疫苗可激活細(xì)胞免疫和體液免疫，提升機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

專家評(píng)價(jià)指出，課題組針對(duì)門冬氨酸β羥化酶（ASPH）為靶點(diǎn)自主研發(fā)的噬菌體腫瘤疫苗，顯示出對(duì)多種實(shí)體瘤有著良好療效。這是因?yàn)锳SPH的λ噬菌體納米顆粒疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境，阻止多種實(shí)體瘤免疫逃逸，得以使腫瘤患者術(shù)后獲得長(zhǎng)期緩解，展現(xiàn)了良好的疫苗開(kāi)發(fā)和應(yīng)用潛力及轉(zhuǎn)化前景。在上述研究基礎(chǔ)上,白雪巍團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃繼續(xù)深入探索疫苗的安全性和免疫原性，以期早日實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，造福廣大腫瘤患者。

（受訪者供圖）

關(guān)鍵詞： 腫瘤疫苗 聯(lián)合研發(fā)