(相關(guān)資料圖)

通訊員 衣曉峰 科技日報(bào)記者 李麗云

記者10月31日從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)獲悉，該校藥學(xué)院梁海海教授團(tuán)隊(duì)在特發(fā)性肺纖維化研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，相關(guān)學(xué)術(shù)論文以封底文章發(fā)表于我國期刊《藥學(xué)學(xué)報(bào)-英文版》。專家評(píng)價(jià)指出，這項(xiàng)成果為特發(fā)性肺纖維化核酸藥物研發(fā)提供了理論依據(jù)和創(chuàng)新方法，具有重要的科研轉(zhuǎn)化價(jià)值。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進(jìn)展性間質(zhì)肺疾病，多數(shù)患者起病隱匿，隨病情發(fā)展而逐步加重，呈現(xiàn)胸悶氣短、呼吸困難等表現(xiàn)，最終導(dǎo)致呼吸功能衰竭，乃至危及生命。IPF確診后平均生存期僅2.8年，死亡率高于大多數(shù)腫瘤，被稱為“類腫瘤疾病”。除肺移植外，現(xiàn)今尚無有效治療方案。我國肺纖維化患病人數(shù)也在逐年增加，保守估計(jì)目前至少在50萬例左右。因此，深入揭示肺纖維化的發(fā)病機(jī)理，挖掘新的診療靶點(diǎn)、開發(fā)新的藥物迫在眉睫。

據(jù)介紹，長鏈非編碼RNAs（簡稱LncRNAs）作為多種生物過程的重要調(diào)節(jié)因子，在特發(fā)性肺纖維化中的作用及機(jī)制尚不清楚。既往研究證明，核酸靶向藥物在對抗癌癥中顯示出巨大的潛力。因此，明確lncRNAs在纖維化肺中所扮演的“角色”，可能使其成為抗肺纖維化藥物干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。梁海海團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LncRHA-DACH1（lncDACH1）在特發(fā)性肺纖維化患者及實(shí)驗(yàn)性肺纖維化小鼠的肺組織中顯著下調(diào)。LncDACH1敲除轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性肺纖維化，而預(yù)防性或治療性給予LncDACH1能減輕博來霉素所致的炎癥浸潤、膠原沉積及肺組織重構(gòu)，抑制肺組織纖維化。

同時(shí)，在肺纖維化進(jìn)程中，肺成纖維細(xì)胞過度“活躍”，并“變身”為肌成纖維細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞作為釀成肺纖維化的“始作俑者”，能夠釋放大量的炎癥因子和細(xì)胞外基質(zhì)。炎癥因子可通過產(chǎn)生炎癥反應(yīng)損傷維持正常呼吸功能的肺泡細(xì)胞，而細(xì)胞外基質(zhì)的大量沉積則會(huì)引發(fā)肺組織的“彈性”降低，好比在肺上形成了永久性的“疤痕”，久而久之便演進(jìn)成肺功能障礙。梁海海課題組發(fā)現(xiàn)，主要分布于肺成纖維細(xì)胞中的微型小分子——LncDACH1，能在細(xì)胞內(nèi)阻斷誘發(fā)肺纖維化的“通路”，遏制肺成纖維細(xì)胞的“活躍度”，阻止其向損害性的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，進(jìn)而顯現(xiàn)出顯著的抗肺纖維化效果。

然而，長鏈非編碼RNAs這一類分子的功能極為復(fù)雜，且同一個(gè)長鏈非編碼RNA在不同物種之間的“外貌”和“特征”可能大有不同，因此許多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)具有顯著功效的長鏈非編碼RNA無法在患者身上應(yīng)用，使臨床轉(zhuǎn)化受到很大限制。為解決這一關(guān)鍵瓶頸問題，梁海海團(tuán)隊(duì)找到了lncDACH1在人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)共有的一段具有顯著抗肺纖維化作用的序列，并在人源的肺成纖維細(xì)胞中被證實(shí)。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)成功鎖定lncDACH1的核心功能片段，為特發(fā)性肺纖維化防治提供新策略，拓展了對肺纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有助于促進(jìn)新型抗肺纖維化藥物研發(fā)。

（受訪者供圖）

關(guān)鍵詞： 發(fā)病機(jī)制 特發(fā)性肺纖維化