在處方藥中有一種重要的分子結(jié)構(gòu)單元——手性胺。長期以來，科學(xué)家們一直想找到高效的方法，直接利用脂肪胺來合成手性胺類化合物。但脂肪胺極易引起金屬催化劑失活，使得金屬催化脂肪胺反應(yīng)面臨巨大挑戰(zhàn)。南開大學(xué)的周其林院士和朱守非教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)建立了一種新穎的雙催化劑體系，解決了這個(gè)困擾不對(duì)稱催化領(lǐng)域半個(gè)多世紀(jì)的難題。日前，國際著名期刊《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了他們題為“卡賓對(duì)脂肪胺氮-氫鍵的高對(duì)映選擇性插入反應(yīng)”的研究論文。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2016年度銷售額排名前200位的處方藥中，近一半含有手性胺—一種重要的分子結(jié)構(gòu)單元，如鎮(zhèn)痛藥嗎啡、曲馬多，抗抑郁藥舍曲林，抗血栓藥波立維等。為解決金屬催化脂肪胺反應(yīng)中，易引起金屬催化劑失活難題，科研人員首先運(yùn)用線紅外光譜技術(shù)，對(duì)此反應(yīng)做了動(dòng)力學(xué)測(cè)量。接著他們利用核磁共振和紫外光譜技術(shù)，證明了金屬銅配合物和脂肪胺幾乎不存在相互作用，而手性硫脲催化劑的硫原子與銅有較強(qiáng)的配位作用?？蒲腥藛T據(jù)此認(rèn)定，這是由于配體帶有一個(gè)負(fù)電荷，與正一價(jià)銅結(jié)合后生成中性的銅配合物，使銅變得更“軟”。根據(jù)軟硬酸堿理論，它很難與較“硬”的脂肪胺作用——“以柔克剛”是該反應(yīng)能發(fā)生的關(guān)鍵。
團(tuán)隊(duì)科研人員因此研究出基于兩種催化劑協(xié)同催化的卡賓高對(duì)映選擇性插入脂肪胺氮-氫鍵合成手性氨基酸的策略。此項(xiàng)研究不僅解決了對(duì)映選擇性卡賓插入反應(yīng)的長期挑戰(zhàn)，為手性氨基酸的合成提供了高效方法，而且為涉及強(qiáng)配位底物的過渡金屬催化的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化提供了潛在的通用策略。
據(jù)朱守非教授介紹，該方法具有高達(dá)99%的產(chǎn)率和高達(dá)97%ee的對(duì)映選擇性，并在一些藥物及生物活性分子(如阿莫沙平、曲美他嗪、沃替西汀等)的衍生化中具有很好的適用性。其反應(yīng)產(chǎn)物——手性α-氨基酸衍生物，可以作為重要的合成子用于多種手性藥物的高效合成。
此項(xiàng)研究不僅解決了對(duì)映選擇性卡賓插入反應(yīng)的長期挑戰(zhàn)，而且為涉及強(qiáng)配位底物的過渡金屬催化的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化提供了潛在的通用策略。該研究發(fā)展的方法可以高效、高對(duì)映選擇性地合成結(jié)構(gòu)多樣的天然氨基酸或非天然氨基酸衍生物，有望在氨基酸類藥物、多肽類藥物以及以氨基酸及其衍生物為關(guān)鍵中間體的手性藥物合成中得到廣泛應(yīng)用。
哈佛大學(xué)著名化學(xué)家埃里克·雅各布森在同期《科學(xué)雜志》發(fā)表了題為"催化組合拳"的評(píng)論文章，對(duì)該項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)解讀，并給予了高度評(píng)價(jià)。他指出“非手性過渡金屬配合物與手性氫鍵供體的協(xié)同作用具有實(shí)現(xiàn)新的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的巨大潛力”，并強(qiáng)調(diào)該反應(yīng)的機(jī)制顛覆了手性有機(jī)催化劑常見的催化原理，使得手性氫鍵給體催化劑可以通過多種非共價(jià)機(jī)制促進(jìn)對(duì)映選擇性的控制。(陳曦 通訊員 馬超)
關(guān)鍵詞： 手性胺
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